Autoimunitní onemocnění a terapie kmenovými buňkami

16. 03. 2021 06:00

Obrázky: 5

Autor: Ing. Petra Černá, MVDr. Markéta Slaná Sponzor: Avecell Foto: Gabriela Rotová, Medicínské centrum Avecell Rubrika: Zdraví a veterinární péče Počet přečtení: 442 Komentuji zde: Ne Bookmarkován 0 krát

Funkcí imunitního systému je ochrana hostitele před patogeny. Aby tuto ochranu poskytnul, je složen z humorálních a buněčných složek, které spolu navzájem interagují. Tento systém závisí na schopnosti odlišit cizorodé patogeny od svých vlastních buněk. Existují ale situace, ve kterých může být imunitní odpověď alterována, takže jsou napadeny vlastní tkáně. Tyto reakce se označují jako autoimunní a v závislosti na tom, ke kterým vlastním antigenům je imunitní odpověď zaměřena, se vyskytují klinické příznaky onemocnění, které jsou relevantní pro funkce těchto cílových tkání nebo orgánů.

Autoimunitní onemocnění je chronické imunitní onemocnění charakterizované dysregulací imunitního systému, které nakonec vede k narušení tolerance vůči vlastním antigenům. Také je definováno jako poškození vlastních tkání autoimunitní reakcí. Podmínkou vzniku autoimunitního onemocnění je prolomení autotolerance, tedy mechanismů, udržujících reakci vůči vlastním tkáním ve fyziologických mezích.

Deficience některé ze složek imunitního systému přináší vyšší riziko rozvoje autoimunitního onemocnění. Imunodeficience může být primární a sekundární. Jak to často bývá, primární je způsobena vrozenými poruchami genů kódujících proteiny důležité pro funkci imunitního systému a sekundární je získávána v průběhu života jedince v důsledku působení vnitřních nebo vnějších faktorů.

Konvenční terapie autoimunitních poruch spočívá v tlumení imunitního systému za použití protizánětlivých a imunosupresivních léků, jako jsou např. kortikoidy. Užívání těchto léků s sebou nese celou řadu nežádoucích reakcí a zvyšuje riziko onemocnění infekčními nemocemi. Proto se začalo uvažovat jako u spousty jiných typů onemocnění o využití „zázračných“ kmenových buněk.

Mezenchymální kmenové buňky

Mezenchymální kmenové buňky (MSC) jsou nehematopoetické, multipotentní progenitorové buňky schopné diferenciace in vitro a in vivo na mezenchymální linie, včetně tkáně tukové, kostní, chrupavkové a svalové. MSC byly nejprve izolovány z kostní dřeně v roce 1968. V pozdějších studiích se zjistilo, že MSC mohou pocházet z mnoha dalších tkání jako tuková tkáň, pupeční šňůra, zubní dřeň, plodová voda a placenta. Nedávné studie prokázaly, že za vhodných indukčních podmínek mohou tyto buňky také získat fenotyp buněk z nepříbuzných zárodečných linií, což naznačuje určitý potenciál trans-diferenciace.

V posledních letech bylo prokázáno, že MSC mají široké imunoregulační schopnosti, modulující adaptivní i vrozenou imunitu. Právě tyto imunomodulační schopnosti MSC představují potenciál využití kmenových buněk jako imunomodulačního nástroje pro léčbu autoimunitních onemocnění. Systémové podávání MSC v experimentálních modelech autoimunitních nemocí vedlo k hromadění důkazů o prospěšnosti klinické léčby a obnovení imunologických funkcí.

V medicíně koní našly kmenové buňky uplatnění především jako možnost léčby pohybového systému, studie ohledně klinického využití kmenových buněk v léčbě imunitně zprostředkovaných chorob u tohoto druhu prakticky neexistují. Jak ale můžeme soudit ze studií na jiných zvířatech, potenciál k úspěšné léčbě zde existuje. U psů a koček byly mezenchymální kmenové buňky využity k léčbě autoimunitních chorob, jako je systémový lupus erythematodes, komplex pemfigu, autoimunitní hemolytická anémie, felinní gingivostomatitida, anální furunkulóza psů, keratotoconjuctivitis sicca a nespecifické střevní záněty.

Mezenchymální kmenové buňky

Autoimunitní choroby

Zde bychom vám rádi představili příklady imunitních onemocnění, u kterých je prokázán nebo se předpokládá autoimunitní podklad. Choroby jsou většinou lokalizovány na jeden orgánový systém, ale u některých je postižených orgánů více (z těchto multiorgánových nemocí byl u koní popsán systémový lupus erythematodes).

Systémový lupus erythematodes (SLE) je velmi vzácné a sporadicky popisované autoimunitní onemocnění, při kterém dochází k postižení více orgánových systémů. Dochází ke ztrátě tolerance vůči buňkám vlastního organismu, jsou produkovány protilátky namířené proti nukleové kyselině v jádru buněk (tzv. ANA protilátky z anglického antinuclear antibodies) a jsou aktivovány bílé krvinky reaktivní vůči vlastním buňkám. Je narušená funkce komponent imunitního systému – důsledkem jsou změny poměru buněk zastoupených v imunitních procesech a změny jejich aktivity. Nejčastějším orgánem manifestace je kůže, z dalších orgánů mohou být napadeny klouby, krevní elementy (anémie, snížené množství trombocytů), ledviny, oči, mízní uzliny. Dále se může vyskytnout horečka, anorexie, ztráta hmotnosti. V rámci diagnostiky jsou u lidí a psů stanovena kritéria potvrzující SLE, u koní nejsou kritéria tak propracovaná, ale navrženo je potvrzení diagnózy SLE při průkazu antinukleárních protilátek a postižení minimálně dvou z výše popsaných systémů. V terapii se používají kortikosteroidy, případně lze přidat další imunosupresiva (azathioprine). Čím dříve je léčba nasazena, tím příznivější je prognóza. U koní je taktéž popsán diskoidní lupus erythematodes (DLE), který postihuje pouze kůži. Z jiných kožních autoimunitních onemocnění byl u koní diagnostikován komplex pemfigu. Autoprotilátky jsou směřovány proti molekulám zodpovědným za propojení keratinocytů, což vede k jejich rozvolnění a tvorbě charakteristických puchýřů (odborně se léze označují jako vezikuly a buly).

Dalším imunitně zprostředkovaným onemocněním jsou nemoci krevních elementů – imunitně zprostředkovaná anémie a trombocytopenie. U těchto chorob se protilátky navážou na povrch červených krvinek nebo destiček, čímž dojde k jejich označení pro další složky imunitního systému (buňky, komplement), které jsou zodpovědné za jejich destrukci. Tyto protilátky vázající se na povrch buněk mají charakter autoprotilátek nebo se tvoří v důsledku jiných onemocnění (nádory, infekční agens, léky). Terapie obecně spočívá v odstranění příčiny (pokud známe), podpůrné péče (např. transfuze) a podání imunosupresivních látek (kortikosteroidy, azathioprine) u vážnějších případů. U koní byla popsána též imunitně zprostředkovaná neutropenie (neutrofil je jeden z typů bílých krvinek).

Imunitní podklad (včetně autoimunity) můžeme najít také u onemocnění ledvin, tzv. glomerulonefritidy. Glomerulus (česky cévní klubíčko) je součástí nefronu, což je základní stavební a funkční součást ledviny. Při jeho zánětu dochází ke zvýšené propustnosti a úniku různých látek z krve do moči (především nastává ztráta bílkovin). Zánět je indukován depozicí protilátek v glomerulu, což přitahuje a aktivuje další části imunitního systému (buňky, komplement), které jsou zodpovědné za zánětlivé změny. Nemoc se projevuje ztrátou proteinů a krve do moči, otokem tkání, vzácně vede k chronickému renálnímu selhání. Glomerulonefritida často probíhá nepozorovaně bez klinických příznaků a je odhalena až při pitvě.

Zajímavou nemocí s predispozicí u plemene quarter horse a příbuzných plemen je imunitní myositida, u níž se předpokládá reakce proti vlastním svalovým buňkám. Typický je rychlý a výrazný nástup atrofie epaxiálních a gluteálních svalů. U některých případů byly prokázány spouštěče onemocnění (Streptococcus equi, jiné respirační patogeny, vakcinace), ve 2/3 případů ale žádný spouštěč neodhalen. Postižené svaly jsou infiltrovány T-lymfocyty. Nemoc je v určitých ohledech podobná lidské dermatomyositidě nebo myositidě žvýkacích svalů u psů. Dobrou zprávou je, že po nasazení terapie (kortikosteroidy) dochází k poměrně rychlému zlepšení kondice a během několika měsíců také k vymizení svalové atrofie.

Známým onemocněním je tzv. měsíční slepota koní (equinní rekurentní uveitis, periodická oftalmie), která je nejčastější příčinou slepoty u koní. Autoprotilátky jsou namířeny proti určité části fotoreceptorů. Projevuje se opakovanými bolestivými záněty jednoho nebo obou očí, což časem může způsobit poškození vedoucí až ke slepotě. Nemoc může postihnout všechny věkové kategorie, iniciální příznaky jsou nejčastěji mezi 4. - 6. rokem zvířete. Uvažuje se i souvislost s infekcí bakterií zvanou Leptospira. Léčba spočívá v odstranění specifické příčiny (pokud známe) a aplikaci protizánětlivých léků (kortikosteroidy, nesteroidy – dle závažnosti lokálně nebo/a systémově).  Z dalších léků lze využít cyklosporin, který existuje i ve formě implantátů (je udávána poměrně dobrá účinnost při prevenci rekurence). U těžkých případů je možnost chirurgického řešení (tzv. vitrektomie – odstranění sklivce).

U této nemoci se in vitro zkoušela modulace zánětlivé odpovědi pomoci mezenchymálních kmenových buněk. Bylo prokázáno, že MSCs ovlivňují (ve smyslu suprese) aktivaci CD4 T-lymfocytů (tento typ bílých krvinek a jimi uvolňované cytokiny se podstatně uplatňují v patogenezi vzniku rekurentní uveitidy koní).

Autoimunitní podklad se předpokládá u nemoci zvané neuritis cauda equina (equinní polyneuritida). Bylo prokázáno, že postiženým koním v krvi cirkulují protilátky proti určité bílkovině myelinu (tvoří pochvu nervové buňky). Koně trpí přecitlivělostí na podněty, paralýzou ocasu, konečníku a močového měchýře. Výjimečně mohou být postiženy i hlavové nervy. Terapie je většinou neúspěšná kvůli těžkému postižení.

Použité zdroje:

  • Ben-Ami E, Berrih-Aknin S, Miller A (2011): Mesenchymal stem cells as an immunomodulatory therapeutic strategy for autoimmune diseases. Autoimmunity reviews, 10(7), 410-415.
  • Figueroa FE, Carrión F, Villanueva S, Khoury M (2012): Mesenchymal stem cell treatment for autoimmune diseases: a critical review. Biological research, 45(3), 269-277.
  • Gershwin LJ (2007): Veterinary autoimmunity: autoimmune diseases in domestic animals. Annals of the New York Academy of Sciences, 1109(1), 109-116.
  • Gershwin LJ (2010): Autoimmune diseases in small animals. Veterinary Clinics: Small Animal Practice, 40(3), 439-457.
  • He C, Yang Y, Zheng K, Chen Y, Liu S, Li Y, Han Q, Zhao  RCH, Wang L, Zhang F (2021): Mesenchymal stem cell-based treatment in autoimmune liver diseases: underlying roles, advantages and challenges. Therapeutic Advances in Chronic Disease, 12, 2040622321993442.
  • Klinker MW, Wei CH (2015): Mesenchymal stem cells in the treatment of inflammatory and autoimmune diseases in experimental animal models. World journal of stem cells, 7(3), 556.
  • Felippe MJB., ed. Equine Clinical Immunology. Ames, Iowa: John Wiley & Sons, Inc., 2016. ISBN 978-1-1185-5887-4.
  • Tizard IR. Veterinary imunology. 10. vydání. St. Louis, Missouri: Elsevier, 2018. ISBN 9780323523493
  • Reed SM, Warwick M. Bayly a Debra C. Sellon, ed. Equine internal medicine. 3. vydání. St. Louis, MO: Saunders Elsevier, 2010. ISBN 978-1-4160-5670-6.
  • Easton-Jones CA, Estell K E, Magdesian KG (2020): Immune-mediated haemolytic anaemia and thrombocytopenia in 25 adult equids: 1997-2016. Equine veterinary journal, 10.1111/evj.13384. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/evj.13384
  • Durward-Akhurst SA, Valberg SJ (2018): Immune-Mediated Muscle Diseases of the Horse. Veterinary pathology, 55(1), 68–75. https://doi.org/10.1177/0300985816688755
  • Degroote RL, Deeg CA (2021): Immunological Insights in Equine Recurrent Uveitis. Frontiers in immunology, 11, 609855. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.609855
  • Saldinger LK, Nelson SG, Bellone RR, Lassaline M, Mack M, Walker NJ, Borjesson DL (2020): Horses with equine recurrent uveitis have an activated CD4+ T-cell phenotype that can be modulated by mesenchymal stem cells in vitro. Veterinary ophthalmology, 23(1), 160–170. https://doi.org/10.1111/vop.12704

 

Ing. Petra Černá působí jako odborný asistent projektu Avecell. AVECELL® je veterinární projekt Medicínského centra Praha, v němž se tým odborníků zaměřuje na výzkum a využití nových metod léčby pomocí aplikace kmenových buněk ve veterinární medicíně.

Medicínské centrum Praha získalo povolení pro výrobu veterinárního léčivého přípravku (autologní mezenchymální kmenové buňky) od Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv (ÚSKVBL) v květnu 2015.

Připojené obrázky

Ohodnoť článek:

1 2 3 4 5

Čím více bodů, tím lepší hodnocení.

Článek hodnotilo 0 čtenářů. Celkový počet bodů: 0.

Linkuj na:

Sdílej článek na Linkuj.cz Sdílej článek na Jagg.cz Sdílej článek na De.licio.us Sdílej článek na Connotea.org Sdílej článek na Facebook.com